近年來，細(xì)胞和基因治療顯示出巨大的輝煌，在不久的將來，批準(zhǔn)的細(xì)胞和基因療法產(chǎn)品數(shù)量將急劇增加。2019 年初，美國食品藥品監(jiān)督管理局宣布了未來細(xì)胞治療的發(fā)展計(jì)劃。預(yù)計(jì)到 2025 年，該領(lǐng)域每年將有 10-20 種新藥獲批，包括細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品。近日，據(jù)外媒報(bào)道，預(yù)計(jì)到 2023 年底，美國、歐洲或兩者將批準(zhǔn) 13 種新的細(xì)胞或基因療法。

隨著 CRISPR 等基因組編輯技術(shù)的出現(xiàn)和人們對免疫學(xué)認(rèn)識的加深，以及特殊生物樣品和材料的培養(yǎng)、制造、運(yùn)輸、儲存和加工的優(yōu)化，細(xì)胞治療領(lǐng)域正在發(fā)生革命性的變化。

目前，CAR-T 等免疫細(xì)胞療法為一些腫瘤的治療帶來了新的選擇。然而，細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展和不同干細(xì)胞的應(yīng)用，如脂肪干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，將為神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉骨骼和皮膚病等腫瘤以外的疾病提供更好的選擇。

細(xì)胞療法的獨(dú)特應(yīng)用和治療優(yōu)勢

細(xì)胞療法是一種以細(xì)胞為基礎(chǔ)，以活細(xì)胞為活性藥物治療疾病的治療方法。細(xì)胞療法是目前臨床上最有前途的治療方法，有可能治愈多種難治性疾病。與其他療法相比，細(xì)胞療法具有獨(dú)特的臨床應(yīng)用和治療優(yōu)勢。

首先，活細(xì)胞可以動態(tài)消除惡性腫瘤，再生組織細(xì)胞，恢復(fù)受損的組織功能，并根據(jù)自身情況增加身體抵抗疾病的能力。

其次，活細(xì)胞可以對系統(tǒng)和局部的化學(xué)、物理和生物變化做出反應(yīng)。

此外，活細(xì)胞更容易突破生物屏障，實(shí)現(xiàn)精確的分子靶向功能，準(zhǔn)確定位細(xì)胞和組織，并與其相互作用以實(shí)現(xiàn)治療功能。

全球細(xì)胞療法的發(fā)展概況

目前，全球細(xì)胞治療市場主要由干細(xì)胞、組織特異性細(xì)胞和血細(xì)胞組成。

• 干細(xì)胞療法

  目前，批準(zhǔn)用于臨床的干細(xì)胞療法包括造血干細(xì)胞（HSCs）、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）和角膜緣干細(xì)胞（LSCs）。造血干細(xì)胞（HSC）產(chǎn)品主要被批準(zhǔn)用于治療血液疾病。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療適用于多種疾病，包括心血管疾病、移植物抗宿主病（GvHD）、退行性疾病、炎癥性腸病和其他難治性疾病。角膜緣干細(xì)胞（LSC）產(chǎn)品僅被批準(zhǔn)用于角膜緣干細(xì)胞缺陷。

  

  ▲ 全球獲批上市的近 20 款干細(xì)胞產(chǎn)品

• 組織特異性細(xì)胞療法

  組織特異性細(xì)胞主要用于再生醫(yī)學(xué)和組織工程，如用于治療熱燒傷的自體皮膚細(xì)胞（即角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和黑素細(xì)胞），用于治療糖尿病下肢靜脈潰瘍和足潰瘍的雙層活細(xì)胞皮膚替代物，以及用于修復(fù)軟骨缺損的自體軟骨細(xì)胞支架。

• 血細(xì)胞療法

  包括白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板。然而，目前只有 T 細(xì)胞和 DC 細(xì)胞被批準(zhǔn)用于臨床治療。大多數(shù) T 細(xì)胞產(chǎn)物是嵌合抗原受體（CAR-T）治療惡性血液病，而 DC 細(xì)胞治療被用作癌癥疫苗。

根據(jù)近年來全球細(xì)胞治療臨床研究綜述，五年前針對間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)和研究數(shù)量排名第一。近年來，對單個 T 細(xì)胞進(jìn)行測試的研究數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了對所有干細(xì)胞和組織特異性細(xì)胞的研究數(shù)量。這一重大轉(zhuǎn)變主要是由于 CAR-T 療法的成功臨床應(yīng)用（見下圖）。從統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來看，T 細(xì)胞主導(dǎo)了當(dāng)前細(xì)胞治療的臨床研究，其次是干細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、微生物、紅細(xì)胞、單核細(xì)胞和血小板。

▲ 臨床試驗(yàn)中的各種類型的細(xì)胞療法

全球 T 免疫細(xì)胞治療的發(fā)展概況

截至目前，全球市場上共有 7 種 CAR-T 免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品。

此外，其他 T 細(xì)胞療法已被用于治療實(shí)體瘤。

ImmunCell-LC 于 2007 年獲得 KFDA 批準(zhǔn)，是一種基于自體細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷（CIK）細(xì)胞的免疫療法。主要用于腫瘤切除后的輔助治療。它可以通過去除殘留的腫瘤細(xì)胞來治療肝細(xì)胞癌、腦腫瘤和胰腺癌癥。

目前，T 淋巴細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)如下圖所示。T 淋巴細(xì)胞是所有細(xì)胞治療試驗(yàn)中研究最多的細(xì)胞類型，占所有試驗(yàn)的 45%。根據(jù)它們的狀態(tài)，它們被分為轉(zhuǎn)基因（GM）和非轉(zhuǎn)基因（NGM）。轉(zhuǎn)基因（GM）細(xì)胞根據(jù)其受體類型分為嵌合抗原受體（CAR）和 T 細(xì)胞受體（TCR），而非轉(zhuǎn)基因（NGM）細(xì)胞則根據(jù)其靶標(biāo)類型分為靶向腫瘤相關(guān)抗原（TAA）和病毒抗原（VST）。如果沒有明確的受體或靶標(biāo)，則將其歸類為“其他”。

▲ T 細(xì)胞臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀

如圖所示，在目前針對 T 細(xì)胞的臨床試驗(yàn)中，轉(zhuǎn)基因（GM）T 細(xì)胞占 76.5%，而非轉(zhuǎn)基因（NGM）T 細(xì)胞約占 23.5%。轉(zhuǎn)基因類別試驗(yàn)根據(jù)轉(zhuǎn)基因受體的類型進(jìn)一步分類。其中，靶向 CAR-T 細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)占轉(zhuǎn)基因（GM）T 細(xì)胞的 81.5%，TCR-T 細(xì)胞的 12.1%，具有不適當(dāng)受體（N/A）的 T 細(xì)胞的 3.7%，其他 T 細(xì)胞受體的 2.7%，TAA 特異性 T 淋巴細(xì)胞的 23.3%，具有不當(dāng)受體（N/A）的 T 細(xì)胞的 40.0%，以及其他 T 細(xì)胞靶點(diǎn)的 5.6%。

• CAR-T 細(xì)胞治療

  目前，絕大多數(shù)已批準(zhǔn)的 CAR-T 療法都專注于 CD19 靶點(diǎn)。此外，BCMA、CD22 和 CD20 也已成為流行的靶點(diǎn)。

  由于缺乏明確的細(xì)胞外抗原靶點(diǎn)、T 細(xì)胞浸潤不足以及難以克服免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，CAR-T 治療在實(shí)體瘤中仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。目前，約 24% 的臨床試驗(yàn)靶點(diǎn)仍用于實(shí)體瘤。最常見的靶點(diǎn)是 GD2（神經(jīng)母細(xì)胞瘤和黑色素瘤）、HER2（轉(zhuǎn)移性乳腺癌）和 GPC3（癌癥）。

  除了研究不同的腫瘤細(xì)胞外抗原靶點(diǎn)外，CAR-T 細(xì)胞治療的不同給藥方法也是研究熱點(diǎn)。目前，CAR-T 治療的主要給藥途徑仍然是靜脈給藥，而其他給藥途徑也在研究中，如腹膜內(nèi)、腫瘤內(nèi)、肝內(nèi)動脈、胰腺內(nèi)和胸膜內(nèi)給藥。不同的給藥方法可能在預(yù)防 T 細(xì)胞衰竭、提高靶點(diǎn)特異性和促進(jìn)組織浸潤方面具有優(yōu)勢，這可能會增加 CAR-T 目前在實(shí)體瘤治療中的應(yīng)用。

• TCR-T 細(xì)胞治療

  TCR-T 細(xì)胞療法通過與 MHC 的有效相互作用激活宿主的免疫系統(tǒng)。與 CAR-T 細(xì)胞療法只能識別腫瘤表面的特異性抗原不同，TCR-T 細(xì)胞療法可以識別細(xì)胞內(nèi)的腫瘤特異性抗原，使 TCR-T 細(xì)胞療法在腫瘤治療中更有效。NY-ESO-1 是最常見的靶抗原，在許多癌癥中表達(dá)，包括骨髓瘤、黑色素瘤等。其他腫瘤相關(guān)抗原，如 PRAME 和 MAGE 蛋白，黑色素瘤分化抗原 MART-1 和 gp100，以及最近的癌癥驅(qū)動因素，如 WT1、KRAS 和 TP53，也是流行的 TCR-T 靶點(diǎn)。

• 病毒特異性 T 細(xì)胞（VST-T）治療

  VST 目前正在進(jìn)行治療癌癥、移植相關(guān)疾病和感染的臨床研究。VST 可以通過識別 MHC 上的病毒表位來消除病毒誘導(dǎo)的癌癥，還可以用于治療與癌癥和/或移植無關(guān)的病毒感染，如艾滋病病毒和嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS 冠狀病毒 2 型）。

• TAA 特異性 T 淋巴細(xì)胞治療

  目前，大約 2/3 的 TAA 特異性 T 淋巴細(xì)胞療法被設(shè)計(jì)用于治療實(shí)體瘤，一些試驗(yàn)?zāi)壳疤幱谂R床試驗(yàn)的第二階段。

  總之，T 淋巴細(xì)胞治療癌癥的臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谂畈l(fā)展。T 淋巴細(xì)胞療法不同于傳統(tǒng)的治療疾病的方法，是一種有效的治療方法，已被 FDA、EMA 和世界各地的其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于治療癌癥。

  然而，仍然存在重大挑戰(zhàn)，包括生物來源的安全性和免疫原性、生物功能的異質(zhì)性、細(xì)胞治療后生物活性的維持、最佳遞送方法的選擇，以及細(xì)胞治療劑的制造和調(diào)節(jié)方面的挑戰(zhàn)。

隨著臨床研究的進(jìn)展，基于 T 免疫細(xì)胞的治療有望成為治療更多疾病的新選擇。

全球細(xì)胞治療監(jiān)管政策促進(jìn)發(fā)展

從第一次干細(xì)胞移植到今天的工程細(xì)胞療法獲得批準(zhǔn)，花了將近 50 年的時(shí)間。隨著研究和調(diào)控的逐漸發(fā)展和成熟，人們可以看到下一代基于細(xì)胞的治療可以在更短的時(shí)間內(nèi)惠及更多患者。目前，世界各地正在采取不同的措施來加快創(chuàng)新新藥的審批。

例如，美國食品藥品監(jiān)督管理局有幾種加快審批的方法，如再生醫(yī)學(xué)高級治療資格認(rèn)證（RMAT）、快速通道資格認(rèn)證等。美國食品藥品監(jiān)管局表示，未來將加強(qiáng)與產(chǎn)品開發(fā)商的溝通與合作，以最大限度地利用這些渠道。

在中國，自 2018 年 11 月以來，中國新藥臨床試驗(yàn)正式從以前的審批制度轉(zhuǎn)向默示許可，從“點(diǎn)頭制”審批轉(zhuǎn)向“搖頭制”審批時(shí)代，這意味著中國新藥臨床實(shí)驗(yàn)行政許可將進(jìn)入更高效的審查模式。

在過去幾年中，美國、澳大利亞、歐盟、日本、韓國、中國和其他地區(qū)已經(jīng)批準(zhǔn)推出新的細(xì)胞治療產(chǎn)品，包括免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品和干細(xì)胞治療產(chǎn)品。未來，隨著監(jiān)管、審批和支付方式的逐步完善，這類產(chǎn)品的發(fā)布速度將更快，市場滲透率將更大。這意味著更多的患者將能夠使用細(xì)胞治療產(chǎn)品。

免責(zé)聲明：

我們尊重原創(chuàng)，也注重分享。圖文來源網(wǎng)絡(luò)，版權(quán)歸原作者所有，如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)或其它問題，請聯(lián)系我們刪除！