目前，免疫療法可以通過重新刺激 T 細(xì)胞的活性并增強(qiáng)其抗腫瘤作用來治療癌癥。這種療法幫助特定類型腫瘤的患者延長了生存期，但由于免疫療法對(duì) T 細(xì)胞的持續(xù)刺激，T 細(xì)胞逐漸發(fā)展為功能衰竭，限制了其進(jìn)一步的抗腫瘤作用。這是免疫療法目前面臨的一大挑戰(zhàn)。

當(dāng) T 細(xì)胞衰竭發(fā)生時(shí)，多能前體 T 細(xì)胞逐漸轉(zhuǎn)化為終末分化的 T 細(xì)胞，而后者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑沒有反應(yīng)，這也是免疫療法逐漸產(chǎn)生耐藥性的原因。科學(xué)家們正試圖破譯 T 細(xì)胞衰竭的分子機(jī)制，并進(jìn)行干預(yù)，使免疫療法更有效、更持久。

近日，美國圣裘德兒童研究醫(yī)院的一個(gè)研究小組在 Science 雜志上發(fā)表了一項(xiàng)重要研究成果，揭示敲除 ASXL1 基因可以顯著增強(qiáng) T 細(xì)胞的抗腫瘤作用，為開發(fā)更有效的 T 細(xì)胞免疫療法提供了新思路。

長期 T 細(xì)胞刺激可導(dǎo)致功能衰竭，這是限制基于 T 細(xì)胞的免疫治療持續(xù)性的主要因素之一。在抗腫瘤過程中，T 細(xì)胞逐漸從多能前體狀態(tài)（Tpex）轉(zhuǎn)變?yōu)榻K末分化狀態(tài)（Tex），處于 Tex 狀態(tài)的 T 細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）治療沒有反應(yīng)。研究人員意外發(fā)現(xiàn)，一組骨髓增生異常綜合征（MDS）患者在接受抗 PD-L1 治療后，生存期顯著延長。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，ASXL1 基因在這些患者的 T 細(xì)胞中發(fā)生了突變。

ASXL1 基因與另外兩個(gè)基因（DNMT3A 和 TET2）一樣，是克隆性造血（CH）的調(diào)節(jié)因子，與造血干細(xì)胞存活優(yōu)勢的增加有關(guān)。研究人員推測，這些基因的變化可能會(huì)影響 T 細(xì)胞的分化過程，從而影響抗 PD-L1 治療的有效性。

為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究人員使用 CRISPR 技術(shù)敲除小鼠 T 細(xì)胞中的 DNMT3A、TET2 和 ASXL1 基因，并將這些修飾的 T 細(xì)胞植入小鼠體內(nèi)，使其暴露在持續(xù)的病毒感染環(huán)境中。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)這些特定基因被敲除時(shí)，T 細(xì)胞會(huì)持續(xù)受到刺激并分裂長達(dá)一年，但它們沒有表現(xiàn)出任何功能異常，而是表現(xiàn)出干細(xì)胞樣狀態(tài)特征。

在研究中，ASXL1 基因的作用尤為突出。敲除 ASXL1 基因不僅可以使 T 細(xì)胞更活躍地增殖，還可以保持更高的干細(xì)胞特性。這些細(xì)胞在面對(duì)抗原時(shí)仍然可以表現(xiàn)出強(qiáng)大的效應(yīng)器功能，并且可以在更長的抗原刺激時(shí)間內(nèi)保持干性而不會(huì)發(fā)生惡性增殖。 

在感染淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（LCMV）的小鼠模型中，作者將這些修飾的T細(xì)胞引入小鼠體內(nèi)，使其受到長期抗原刺激。在 LCMV 感染 30 天后，作者仍然能夠在小鼠脾臟中獲得大量具有干燥特征的 ASXL1 KO T 細(xì)胞，這些細(xì)胞在面對(duì)抗原時(shí)表現(xiàn)出很強(qiáng)的效應(yīng)功能。在較長的抗原刺激時(shí)間內(nèi)，這些 T 細(xì)胞可以保持干燥而不會(huì)惡性增殖。

隨后，研究人員構(gòu)建了一批黑色素瘤和癌癥小鼠模型，這些模型通常具有較強(qiáng)的免疫抑制作用。他們還將 ASXL1 基因敲除T細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)，隨后對(duì)一些小鼠進(jìn)行抗 PD-L1 治療。首先，單獨(dú)獲得 ASXL1 KO T 細(xì)胞足以幫助小鼠進(jìn)行抗腫瘤治療并延長存活時(shí)間。在添加抗 PD-L1 治療后，可以進(jìn)一步控制腫瘤的發(fā)展。與僅含有野生型 T 細(xì)胞的小鼠相比，含有 ASXL1 KO T 細(xì)胞的腫瘤小鼠對(duì)免疫療法的反應(yīng)更持久。作者發(fā)現(xiàn)，ASXL1 KO T 細(xì)胞在一年后仍然可以在小鼠體內(nèi)維持一小部分，避免 T 細(xì)胞衰竭，并且仍然具有抗腫瘤特性。

該研究的共同通訊作者 Ben Youngblood 博士指出：“ASXL1 就像一個(gè)調(diào)節(jié)T細(xì)胞末端分化的表觀遺傳檢查點(diǎn)，新的研究結(jié)果有望幫助我們開發(fā)和設(shè)計(jì)更耐用的抗腫瘤 T 細(xì)胞。”

值得一提的是，新的研究還發(fā)現(xiàn)，在沒有 DNMT3A 和 TET2 的情況下，T 細(xì)胞可以獲得更強(qiáng)的增殖能力，并對(duì)抗 PD-L1 治療產(chǎn)生有效反應(yīng)。目前，ASXL1 和 TET2 的靶向研究處于臨床前階段，而 DNMT3A 的靶向性研究取得了一些臨床進(jìn)展。

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