巨噬細(xì)胞，人類免疫系統(tǒng)的精靈。既能“上天”吞噬和殺滅胞內(nèi)寄生蟲、細(xì)菌等外來侵略者；又能“入地”吞噬和消滅腫瘤細(xì)胞、自身衰老和死亡的細(xì)胞，并能發(fā)揮機(jī)體的免疫防御、免疫自穩(wěn)、免疫監(jiān)視功能的抗原遞呈細(xì)胞。

說起巨噬細(xì)胞你的第一印象可能是：白細(xì)胞，吞噬，M1/M2。其實(shí)，巨噬細(xì)胞的作用可不僅僅是充當(dāng)免疫細(xì)胞，巨噬細(xì)胞在發(fā)育，組織重塑，傷口愈合，血管生成和新陳代謝中的作用巨大。然而，巨噬細(xì)胞也可能是造成疾病進(jìn)展的“罪魁禍?zhǔn)住薄?/span>

01 巨噬細(xì)胞簡介

巨噬細(xì)胞的基本功能是通過吞噬作用幫助組織清理異物，維持機(jī)體的生態(tài)平衡。

在穩(wěn)態(tài)條件下，單核細(xì)胞分化為組織駐留巨噬細(xì)胞（RTMs），通常存在于各種組織中。RTMs 的分化基于組織微環(huán)境的長期互動，具有獨(dú)特的適應(yīng)性和“可塑性”。RTMs 不僅可以在組織中發(fā)揮吞噬作用，還可以對組織中的各種信號做出反應(yīng)。

在疾病狀態(tài)下，RTMs 的供應(yīng)不足，單核細(xì)胞被募集到炎性組織中并分化為單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞。由于不同的分化環(huán)境，它們在功能和表型上與 RTMs 不同。在這些不同的環(huán)境中，分化的巨噬細(xì)胞亞群狀態(tài)的差異突出了發(fā)育起源在體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和疾病過程中的重要性。

▲巨噬細(xì)胞的基本職責(zé)

02 天使：維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)平衡

• 體內(nèi)的清道夫

  作為組織巡視員，巨噬細(xì)胞可以感知并清除受損或死亡的基質(zhì)或上皮細(xì)胞。破骨細(xì)胞釋放酸性磷酸酶和溶酶體蛋白酶，幫助清除降解的骨基質(zhì)。不同組織的 RTMs 有助于在細(xì)胞發(fā)育和清除過程中清理細(xì)胞核和碎片。有趣的是，巨噬細(xì)胞還主動控制免疫應(yīng)答的程度。例如，腹腔內(nèi)的 RTMs 可以使用絲狀偽足包圍或“掩蓋”細(xì)胞碎片，以避免引起不必要的創(chuàng)傷性炎癥反應(yīng)。

• 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的守護(hù)神

  巨噬細(xì)胞是中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的盟友。除了吞噬死亡的神經(jīng)細(xì)胞外，小膠質(zhì)細(xì)胞在管理神經(jīng)元方面具有更廣泛的功能。例如，在神經(jīng)血管系統(tǒng)中，小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)血液流動并為神經(jīng)細(xì)胞提供營養(yǎng)。在大腦發(fā)育的早期，大腦 RTMs 與突觸可塑性、學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。在外圍，神經(jīng)元和 RTMs 是盟友，互惠互利。

• 保持血管完整性

  血管和心臟周圍的 RTMs 維持心臟功能和周圍組織的血管張力。心臟 RTMs 不僅刺激血管生成和心肌細(xì)胞的增殖，還通過內(nèi)吞受體從心臟中去除廢棄的線粒體，從而保持心臟的傳導(dǎo)性和代謝健康。血管周圍巨噬細(xì)胞（PVM）可以調(diào)節(jié)血管通透性，吞噬血液中的大分子，為血管組織提供蛋白質(zhì)。

• 筑牢病原微生物第一道防線

  巨噬細(xì)胞的核心功能是建立抵御病原體的第一道防線。肺泡巨噬細(xì)胞不僅應(yīng)捕獲和控制被細(xì)菌或病毒感染的細(xì)胞，還應(yīng)避免大量促炎單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞對組織的不必要破壞。急性炎癥反應(yīng)也可導(dǎo)致原駐留巨噬細(xì)胞的死亡或損傷。浸潤的單核細(xì)胞將分化為 RTMs，以控制感染，并在“戰(zhàn)爭”后期參與組織修復(fù)和穩(wěn)定性維持。

  

▲穩(wěn)態(tài)下不同組織內(nèi)巨噬細(xì)胞群的組成

03 魔鬼：單核來源巨噬細(xì)胞促進(jìn)疾病進(jìn)展

組織浸潤的單核巨噬細(xì)胞分化為單核巨噬細(xì)胞，但其分化環(huán)境處于疾病狀態(tài)，與原始“土著”巨噬細(xì)胞的生長環(huán)境不同。因此，他們往往成為推動疾病進(jìn)展的“罪魁禍?zhǔn)住薄?/span>

• 神經(jīng)退行性疾病

  浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性單核細(xì)胞與多種神經(jīng)炎性疾病有關(guān)。單細(xì)胞技術(shù)發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞致病亞群或小膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)神經(jīng)相關(guān)疾病的進(jìn)展。因此，鑒定其特定的分子程序?qū)⒂兄谖覀兏鼫?zhǔn)確地了解其表型的基本機(jī)制，并為解決致病性炎癥的根本原因提供策略。

• 呼吸系統(tǒng)疾病

  在感染新冠肺炎患者的肺部，血液中存在單核源性巨噬細(xì)胞。在抗原呈遞和組織損傷修復(fù)中，這些單核來源的巨噬細(xì)胞不能復(fù)制肺泡駐留巨噬細(xì)胞的功能，它們的大量浸潤將導(dǎo)致患者出現(xiàn)更嚴(yán)重的癥狀。在臨床治療中，通過保留肺泡中原有的駐留巨噬細(xì)胞，可以平衡具有功能障礙的單核衍生巨噬細(xì)胞的毒性，以達(dá)到治療效果。

• 心血管疾病

  在動脈粥樣硬化疾病中，炎性單核細(xì)胞繼續(xù)在早期斑塊中積累，并破壞晚期斑塊的內(nèi)皮層。減少單核細(xì)胞上的趨化因子受體（如 CCR2 和 CX3CR1），減少斑塊負(fù)擔(dān)。這些證據(jù)有力地證明，炎癥性單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞在促進(jìn)血管疾病進(jìn)展中起著核心作用。

• 腸道疾病

  固有免疫功能障礙的個(gè)體更容易患腸道疾病，如炎癥性腸病（IBD）。腸道駐留巨噬細(xì)胞的功能障礙和未成熟促炎單核細(xì)胞的浸潤促進(jìn)了 IBD 疾病的發(fā)展。了解由單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞驅(qū)動的 IBD 的發(fā)病機(jī)制，并將其轉(zhuǎn)化為消除和抑制炎癥的狀態(tài)，將有助于緩解 IBD。然而，它們的完全耗竭也可能損害腸道巨噬細(xì)胞的適當(dāng)補(bǔ)充。因此，有必要發(fā)揮其潛在的有益特性并抑制有害影響。

• 肝病

  Kupffer 細(xì)胞在肝臟中的存活取決于肝細(xì)胞提供的微環(huán)境。ROS 和脂毒性物質(zhì)的積累會導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，并破壞庫普弗細(xì)胞賴以生存的生態(tài)環(huán)境。浸潤組織中的單核細(xì)胞將補(bǔ)充肝臟中的庫普弗細(xì)胞。然而，真正的原始肝臟駐留巨噬細(xì)胞的 Kupffer 細(xì)胞表型不能完全復(fù)制，這導(dǎo)致對非酒精性脂肪性肝炎的脂肪毒性的免疫反應(yīng)不足。

• 癌癥

  不同的巨噬細(xì)胞亞群在腫瘤進(jìn)展和抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著不同的作用。RTMs 在肺和胰腺腺癌的發(fā)展中起作用。在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，肺泡巨噬細(xì)胞促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，激活 Treg 細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和侵襲。研究發(fā)現(xiàn)，單核來源的巨噬細(xì)胞的分子過程與阿爾茨海默病中的巨噬細(xì)胞相似。單細(xì)胞技術(shù)可以更好地分析組織中的駐留巨噬細(xì)胞和單核衍生巨噬細(xì)胞，并可以作為不同腫瘤的治療靶點(diǎn)。

  

巨噬細(xì)胞對身體中幾乎每個(gè)器官的發(fā)育和功能都至關(guān)重要。它們存在于胚胎發(fā)育的早期階段。在疾病條件下，局部組織會收集循環(huán)的單核細(xì)胞，并分化成單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞，以取代死亡的 RTMs，從而去除病原體和受損細(xì)胞。與“和平”環(huán)境不同，生活在原始組織中的巨噬細(xì)胞從胚胎發(fā)育階段開始分化，單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞的分化和成熟是在功能失調(diào)或受損的組織微環(huán)境中進(jìn)行的。這些“魔鬼”可能會阻礙組織愈合，促進(jìn)組織損傷和纖維化。這兩種分化環(huán)境中的巨噬細(xì)胞具有不同的分子表達(dá)程序。

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