癌癥是一種系統(tǒng)性疾病，會破壞許多細(xì)胞信號和代謝途徑，長期炎癥是引發(fā)癌癥的因素之一。炎癥是啟動腫瘤發(fā)展還是支持腫瘤生長取決于環(huán)境，腫瘤外的免疫系統(tǒng)在腫瘤進(jìn)展過程中會發(fā)生顯著變化。

01 癌癥-免疫系統(tǒng)的“搗亂分子”

免疫是由不同組織細(xì)胞譜系之間的相互作用調(diào)節(jié)的。因此，為了提高對腫瘤免疫學(xué)的理解，有必要評估腫瘤微環(huán)境（TME）之外的系統(tǒng)免疫景觀。從治療策略的開發(fā)角度來看，外周免疫系統(tǒng)有必要驅(qū)動有效的天然和治療誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

美國舊金山加利福尼亞大學(xué)的研究人員在《Nature Reviews Cancer》上發(fā)表了一篇題為“Systemic immunity in cancer”的綜述文章，全面總結(jié)了癌癥中的免疫系統(tǒng)的最新發(fā)現(xiàn)。

研究證實(shí)，許多人類癌癥和癌癥小鼠模型都存在造血系統(tǒng)損傷，最顯著的表現(xiàn)是腫瘤宿主外圍未成熟的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞膨脹，然后進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，導(dǎo)致局部免疫抑制。

簡言之，造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞被動員到單核細(xì)胞和粒細(xì)胞譜系的增殖和分化中，導(dǎo)致未成熟免疫抑制中性粒細(xì)胞（PMN-MDSC）、單核細(xì)胞（M-MDSC）和巨噬細(xì)胞的外周擴(kuò)張和腫瘤積聚。

絕大多數(shù)強(qiáng)調(diào)癌癥背景下的外周免疫疾病的研究都集中在未成熟和免疫抑制性髓細(xì)胞群體數(shù)量的增加上。然而，這種延伸通常與外周免疫譜的許多其他變化同時發(fā)生。

除了由于異常造血導(dǎo)致單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的過度產(chǎn)生外，在腫瘤宿主的外周還觀察到樹突狀細(xì)胞的紊亂。樹突狀細(xì)胞是癌癥中 CD8+ 和 CD4+T 細(xì)胞起始、分化和增殖的關(guān)鍵協(xié)調(diào)因子，研究其抗腫瘤免疫反應(yīng)具有重要意義。

與健康對照組相比，人類卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌和腎癌以及頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和黑色素瘤的外周血中樹突狀細(xì)胞亞群的頻率均有所降低。

注：腫瘤帶來的系統(tǒng)性免疫擾亂

新發(fā)現(xiàn)的證據(jù)表明，免疫療法可以驅(qū)動新的免疫反應(yīng)，而不是重振現(xiàn)有的免疫反應(yīng)。然而，即使在腫瘤微環(huán)境之外，癌癥患者的新免疫反應(yīng)也可能受到損害。總之，免疫系統(tǒng)崩潰發(fā)生在不同類型的腫瘤中。

02 衰老-悄無聲息的侵蝕免疫力

“歲月就像一把殺豬刀”描述了時間侵蝕表面的力量，但事實(shí)上，歲月對內(nèi)在，比如免疫系統(tǒng)，也是殺得毫不手軟。

德國哈雷馬丁·路德大學(xué)的研究人員及其合作者在《OncoImmunology》上發(fā)表了一篇題為“T cell receptor next-generation sequencing reveals cancer-associated repertoire metrics and reconstitution after chemotherapy in patients with hematological and solid tumors”的文章，發(fā)現(xiàn) 40 歲以上的健康個體就開始出現(xiàn) T 細(xì)胞多樣性的下降和 T 細(xì)胞克隆性的增加，而且這是一個持續(xù)的過程。

為了解決健康個體和癌癥患者的免疫衰老的動態(tài)和免疫麻痹存在的爭議，他們使用二代免疫測序技術(shù)研究了健康個體和癌癥患者 346 份血液樣本中的 T 細(xì)胞受體（TCR）指標(biāo)。

這些分析表明，與健康人相比，未接受化療的血液腫瘤和實(shí)體瘤患者的血液 TCR 庫的多樣性明顯較低，克隆性較高。40歲后，更是呈明顯下降趨勢。

注：圖中藍(lán)色線為健康人 T 細(xì)胞多樣性趨勢，從 40 歲開始下降幅度增大

癌癥患者 T 細(xì)胞更易老化

T 細(xì)胞的多樣性對于對抗癌癥至關(guān)重要。不同類型的 T 細(xì)胞可以攻擊不同類型的癌癥細(xì)胞，而 T 細(xì)胞多樣性的降低意味著 T 細(xì)胞的多樣性正在降低。隨著年齡的增長，可以攻擊不同類型癌癥細(xì)胞的 T 細(xì)胞數(shù)量減少，從而導(dǎo)致疾病和癌癥。

在癌癥患者中，研究人員還發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，癌癥患者的 T 細(xì)胞多樣性較低。此外，多樣性下降的頻率和幅度更快。

注：圖中黃色線為患者 T 細(xì)胞多樣性的下降趨勢

化療會損傷 T 細(xì)胞的多樣性？

化療是通過同時殺死癌細(xì)胞和正常細(xì)胞來治療癌癥的方法。化療后，患者的身體非常虛弱，所以我們通常認(rèn)為化療也會損傷體內(nèi)的 T 細(xì)胞，影響其功能。然而，在這項(xiàng)研究中，研究人員將癌癥患者分為兩組，年齡和疾病相似，一組不接受治療，另一組接受化療。結(jié)果顯示，接受化療的患者的 T 細(xì)胞多樣性和克隆性沒有顯著變化。

總之，這些數(shù)據(jù)表明，人類 TCR 指標(biāo)在老年人中逐漸惡化，但即使在老年癌癥患者中，在 T 細(xì)胞耗竭治療后，年齡特異性 TCR 指標(biāo)也會恢復(fù)。

與年齡、疾病和治療相關(guān)的 T 細(xì)胞免疫損傷在癌癥患者中具有臨床相關(guān)性，因?yàn)樗鼪Q定了感染（尤其是病毒再激活和機(jī)會性感染）的易感性和抗腫瘤免疫控制的喪失。

衰老和癌癥都會損害免疫細(xì)胞，而受損的免疫細(xì)胞反過來決定了免疫療法的有效性。同時，免疫系統(tǒng)的衰老反過來會導(dǎo)致身體的衰老。

美國明尼蘇達(dá)大學(xué)的研究人員及其合作者在《Nature》雜志上發(fā)表了一篇題為“An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs”的文章，確定了免疫系統(tǒng)衰老對機(jī)體衰老的影響。

免疫系統(tǒng)的衰老或免疫衰老會導(dǎo)致老年人患病和死亡。他們選擇性地刪除了小鼠造血細(xì)胞中編碼關(guān)鍵 DNA 修復(fù)蛋白的 Ercc1 基因，從而增加了內(nèi)源性 DNA 損傷的負(fù)擔(dān)，并導(dǎo)致免疫系統(tǒng)衰老。

結(jié)果表明：Vav iCre+/-；Ercc1?/fl 小鼠成年后是健康的，但表現(xiàn)出過早的免疫衰老，其特征是特定免疫細(xì)胞群的耗竭和衰老，以及免疫功能受損，類似于野生型小鼠衰老過程中發(fā)生的變化。

注：造血細(xì)胞中 Ercc1 的缺失會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)加速老化

此外，他們還觀察到衰老和非淋巴器官損傷的增加，表明衰老的免疫細(xì)胞可以促進(jìn)全身衰老。將來自Vav-iCre+/-;Ercc1?/fl或老年野生型小鼠的脾細(xì)胞移植到年輕小鼠體內(nèi)會反向誘導(dǎo)衰老，而年輕免疫細(xì)胞的移植會減弱衰老。

雷帕霉素治療 Vav-iCre+/-；Ercc1?/fl 小鼠可以減少免疫細(xì)胞衰老標(biāo)志物，改善免疫功能。這些數(shù)據(jù)表明，衰老的免疫系統(tǒng)在驅(qū)動系統(tǒng)衰老方面具有因果作用，使其成為延緩衰老的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。

▲年輕小鼠的脾細(xì)胞移植可抑制老年受體的衰老和組織損傷，而雷帕霉素可改善 Vav-iCre+/-;Ercc1?/fl 小鼠的免疫功能

基于這些文獻(xiàn)，我們可以看到癌癥、衰老和免疫細(xì)胞是相互依賴和不可分割的。面對癌癥和衰老這兩大敵人，只有更好地了解我們的免疫細(xì)胞大軍，明確免疫系統(tǒng)的運(yùn)行機(jī)制，抓住疾病和健康狀況的關(guān)鍵點(diǎn)，才能在治療上取得事半功倍的效果。

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